Caroline Labelle défend avec succès sa thèse de Doctorat
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Félicitations à Dr. Caroline Labelle pour avoir réussi avec brio sa défense de thèse! Sa thèse, intitulée Développement d’un processus d’analyse d’expériences dose-réponse par inférence Bayésienne et application à de larges jeux de données, sera disponible sous peu dans le système Papyrus de l’UdeM.
Dans le contexte du processus de découverte de médicaments, divers composés chimiques sont développés, testés et optimisés dans l’optique d’identifier de nouvelles thérapies efficaces pour un contexte médical précis. L’efficience de ces composés se caractérise, entre autres, via des expériences de type dose-réponse. Les expérimentateurs filtrent et sélectionnent les meilleurs composés sur la base des métriques d’efficience obtenues, telles que l’IC50/EC50 et la réponse à haute concentration (HDR). Traditionnellement, les valeurs des métriques d’efficience sont estimées en ajustant les paramètres du modèle log-logistique à des données expérimentales. Je désigne cette approche par Levenberg-Marquardt, soit l’algorithme le plus couramment implémenté pour une régression non-linéaire par descente de gradient. Bien que Levenberg-Marquardt soit le standard dans l’analyse des expériences dose-réponse, il présente la principale limitation de ne pouvoir évaluer ou quantifier adéquatement l’incertitude des estimations des valeurs des métriques d’efficience. Cela a un impact particulièrement néfaste lorsque des réponses incomplètes ou plates sont analysées: les métriques estimées sont incorrectes et les expérimentateurs ne sont pas outillés pour en faire l’identification rapide. Ceux-ci doivent souvent se rabattre sur des évaluations visuelles des réponses, une approche peu efficace lorsque plu- sieurs expériences sont considérées et difficile à reproduire d’un expérimentateur à l’autre. Il existe donc un important besoin pour une méthodologie robuste et accessible qui tienne compte de l’incertitude découlant des données expérimentales et qui soit apte à quantifier l’incertitude sous-jacente des mesures d’efficacité.
La présente thèse vise à mieux outiller les expérimentateurs dans leurs processus d’analyse d’expériences dose-réponse et de prise de décisions. Pour ce faire, je propose un processus d’analyse par inférence bayésienne: les métriques d’efficience sont dès lors représentées par des distributions des valeurs les plus probables, soit des posteriors. Les posteriors repré- sentent explicitement l’incertitude découlant des variabilités biologique, expérimentale et analytique. L’intégration de priors rend le processus d’inférence robuste aux expériences incomplètes ou plates, contrairement à Levenberg-Marquardt. Je démontre cette robustesse qualitativement et quantitativement via une comparaison des représentations (c.-à-d. pos- terior et estimation) pour des paires de réplicats biologiques provenant de trois larges jeux de données publics. Parallèlement à la nouvelle méthodologie proposée, je démontre pour une première fois quantitativement les lacunes de Levenberg-Marquardt. Je propose aussi diverses analyses post-inférence tirant tout le potentiel informatif des posteriors. Celles-ci sont plus flexibles, informatives et statistiquement valables que les analyses faites sur les estimations de Levenberg-Marquardt. Finalement, j’ai intégré le processus d’inférence et d’analyses post-inférence dans deux versions d’une interface web (BiDRA: Bayesian inference for the Analysis of Dose-Response) outillant ainsi de façon conviviale les expérimentateurs. Mes travaux de thèse proposent une alternative robuste et accessible aux lacunes de Levenberg- Marquardt dans le contexte de la caractérisation de l’efficience de composés chimiques. De plus, les différentes démonstrations ouvrent la voie à l’intégration de l’inférence Bayésienne pour divers types d’expériences dans le contexte du processus de découverte de médicaments.